Historia muzeum Heinricha von Kleista rozpoczęła się w 1922 r, kiedy miasto Frankfurt nad Odrą utworzyło izbę pamięci w domu, w którym się urodził. W następnym roku dobudowano tak zwany pokój książek, w którym umieszczono bibliotekę badacza Kleista Ottomara Bachmanna, zakupioną już w 1919 r.
W 1937 r. obie sale pamięci musiały zostać przeniesione do Muzeum Oderland (Dom Lienau) ze względów konstrukcyjnych. Zarówno dom urodzenia Kleista, jak i dom w Lienau zostały zniszczone przez pożar w kwietniu 1945 r. Większość obiektów (w tym pożyczki od rodziny von Kleist) i biblioteka przetrwały wojnę i mogły zostać ponownie zaprezentowane w Miejsce Pamięci Kleista, który został otwarty 12 lipca 1953 r. To miejsce pamięci, również składające się z dwóch pomieszczeń, znajdowało się w budynku dzisiejszej biblioteki miejskiej i należało do archiwum miejskiego.
W 1963 r. Miejsce Pamięci Kleista otrzymało niezależny status wraz z mianowaniem dyrektora naukowego, a pięć lat później przeniosło się do późnobarokowego budynku dawnej Szkoły Garnizonowej, zbudowanej w r. urodzenia Kleista. Budynek został oficjalnie otwarty jako pomnik Kleista i centrum badawcze 20 września 1969 r., a w pięciu salach na piętrze zaprezentowano pierwszą koncepcyjnie zaprojektowaną stałą wystawę poświęconą Heinrichowi von Kleistowi.
W latach 1999/2000 budynek został całkowicie odnowiony. 15 października 2000 r. budynek, obecnie nazywany Muzeum Kleista, został ponownie otwarty z nową stałą wystawą "Życie – Dzieło – Wpływ".
Długo podtrzymywany plan rozbudowy został zrealizowany po ogólnoeuropejskim konkursie w latach 2011–2013 (ceremonia wmurowania kamienia węgielnego 4 marca 2011 r. i przekazanie 17 lipca 2013 r.). Otwarcie domu i nowej wystawy stałej "Rätsel.Kämpfe.Brüche" miało miejsce 17 października 2013 r. Rozbudowa, która jest połączona ze starym budynkiem na parterze i pierwszym piętrze dwoma szklanymi przejściami, zapewnia bezbarierowy dostęp do barokowego budynku. Oprócz podwojenia przestrzeni wystawienniczej, zagwarantowano również bezpieczne przechowywanie zbiorów.