Die Geschichte der musealen Aufarbeitung Heinrich von Kleists beginnt 1922, als die Stadt Frankfurt an der Oder in seinem Geburtshaus ein Gedenkzimmer einrichtete. Im darauffolgenden Jahr kam noch ein sogenanntes Bücherzimmer hinzu, in dem die schon 1919 angekaufte Bibliothek des Kleist-Forschers Ottomar Bachmann aufgestellt wurde.

Im Jahr 1937 mussten die beiden Gedenkzimmer aus baulichen Gründen in das Oderland-Museum (Lienau-Haus) verlegt werden. Sowohl Kleists Geburtshaus als auch das Lienau-Haus wurden im April 1945 durch einen Brand zerstört. Die Objekte (u. a. Leihgaben der Familie derer von Kleist) und die Bibliothek überstanden größtenteils den Krieg und konnten in der am 12. Juli 1953 eröffneten Kleist-Gedenkstätte erneut präsentiert werden. Diese, ebenfalls aus zwei Zimmern bestehende Gedenkstätte, befand sich im Gebäude der heutigen Stadtbibliothek und gehörte zum Stadtarchiv.

1963 erhielt die Kleist-Gedenkstätte mit der Stelle eines wissenschaftlichen Leiters einen eigenständigen Status und bezog fünf Jahre später den spätbarocken Bau der ehemaligen, in Kleists Geburtsjahr erbauten Garnisonschule. Als Kleist-Gedenk- und Forschungsstätte wurde das Haus am 20. September 1969 offiziell eingeweiht und präsentierte in fünf Räumen im Obergeschoss die erste konzeptionell ausgestaltete Dauerausstellung zu Heinrich von Kleist.

1999/2000 erfolgte eine Grundsanierung. Am 15. Oktober 2000 wurde das nun Kleist-Museum genannte Haus mit der neuen Dauerausstellung ‚Leben – Werk – Wirkung‘ wieder eröffnet.

Der langgehegte Plan eines Erweiterungsbaues konnte nach einem europaweit ausgeschriebenen Wettbewerb in den Jahren 2011 bis 2013 (Spatenstich am 4. März 2011 und Übergabe am 17. Juli 2013) umgesetzt werden. Die Eröffnung des Hauses und der neuen Dauerausstellung „Rätsel.Kämpfe.Brüche“ fand am 17. Oktober 2013 statt. Der Erweiterungsbau, der im Erd- und ersten Obergeschoß über zwei gläserne Durchgänge mit dem Altbau verbunden ist, ermöglicht die barrierefreie Erschließung des barocken Gebäudes. Neben einer verdoppelten Ausstellungsfläche ist die konservatorisch sichere Lagerung der Sammlungen seither garantiert.